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Octubre 2021
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Monográfico III: Anticoagulación y riesgo de sangrado en la terapia de oxigenación extracorpórea.
Autora: Dra. Pilar Marcos Neira. Medicina Intensiva. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

INTRODUCCIÓN

Durante el último año y medio, han incrementado considerablemente los sistemas de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) en las Unidades de Cuidados Intensivos, como última línea de tratamiento de la neumonía grave por SARS-CoV-2.

El objetivo de este monográfico es la revisión y actualización del tratamiento anticoagulante en la terapia ECMO, cuya finalidad es evitar los eventos trombóticos que se pueden producir en el circuito y en el paciente durante la misma, incrementando el riesgo hemorrágico ya inherente a la propia técnica. Complicaciones tan frecuentemente descritas en el paciente con neumonía grave por SARS-CoV-2.

FISIOPATOLOGÍA DE LA CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA

El empleo de los sitemas de ECMO como soporte circulatorio ha sido utilizado en aquellas situaciones de insuficiencia respiratoria secundaria a determinadas enfermedades y en el ultimo año y medio se ha incrementado considerablemente como última linea de tratamiento de la neumonía grave por SARS-CoV-2.

El inicio de los sistemas ECMO implica una activación de los sistemas de complemento y contacto como resultado de la interacción sangre-biomaterial ya a los 10 minutos de iniciarla (figura 1).




Figura 1. Fisiopatología de los fenómenos trombóticos y hemorrágicos de la terapia ECMO. Adaptado de Millar et al.

Concretamente, C3a, C5a y el complejo de ataque de membrana (MAC) se ven activados por la hidrólisis de C3 en la superficie del biomaterial1.

El sistema de contacto es el responsable de producir el factor XIIa que induce la vía intrínseca de la coagulación, lo que lleva a la generación de trombina y a la formación de trombos (figura 1). Además, la activación del factor tisular por la superficie del biomaterial activa el endotelio vascular liberando factor de Von Willebrand (vWF) que favorece la agregación plaquetaria y la formación de trombos1.

Los productos derivados de la activación de estos sistemas promueven la producción de citocinas proinflamatorias que tienen efectos directos sobre los leucocitos, el endotelio vascular y las plaquetas (figura 1). Así, los neutrófilos activados infiltran el tejido y acaban dañando los órganos y, la activación del endotelio vascular y de las plaquetas promueven la formación de trombos. Esto conlleva el consumo de factores de la coagulación y plaquetas que acabará favoreciendo la hemorragia en estos pacientes1.


ANTICOAGULANTES UTILIZADOS EN LA TERAPIA ECMO

Las guías ELSO2 recomiendan la anticoagulación (AC) continua y sistemática de los pacientes para prevenir la formación de trombos en el circuito y paciente. Si bien, pudiera ser contraproducente en situaciones de sangrado activo o elevado riesgo de sangrado. Por este motivo existen circuitos revestidos de heparina.

Circuitos revestidos de heparina

El oxigenador de membrana y el tubo puente son los lugares donde más frecuentemente se produce la formación de coágulos.

La ingeniería actual se ha centrado en crear materiales biocompatibles y biohíbridos que minimicen el riesgo trombótico. Los dispositivos actuales son de polimetilpenteno y están revestidos de heparina con esa finalidad.

La mayoría de centros utilizan circuitos tratados con heparina. Sus efectos acostumbran a ser de horas, por lo que en terapias prolongadas el beneficio es escaso. Sobretodo son útiles para iniciar la AC horas más tarde a la colocación del circuito y minimizar el sangrado posoperatorio2.

Los fármacos anticoagulantes de que disponemos son los siguientes (figura 2):





Figura 2. Lugar de acción de los anticoagulantes utilizados durante la terapia ECMO.

Inhibidores indirectos de la trombina: Heparina no fraccionada

El anticoagulante más utilizado es la heparina no fraccionada (HNF). Fue descubierta en 1916. Es una mezcla heterogénea de polisacáridos sulfatados con un peso molecular que oscila entre 3.000 Da y 30.000 Da (media 15.000 Da). Por su gran tamaño no cruza la placenta ni pasa a la leche materna.

Aproximadamente, el 33% de la acción anticoagulante de la HNF se produce estimulando la actividad de la antitrombina III (AT III) (por este motivo se conoce como inhibidor indirecto de la trombina). La acción restante se produce al inhibir directamente y, a partes iguales, el factor Xa y el factor IIa (trombina). La relación de la actividad Anti-Xa: Anti-IIa de la HNF es 1:1.

Dosis: Bolus de 70-100 UI/Kg. Mantenimiento 18-20 UI/Kg/h3.

Farmacocinética: Un 95% de unión a proteínas. Su semivida de eliminación depende de la dosis (habitual 1,5 horas). Su metabolismo es fundamentalmente hepático y reticuloendotelial y, su eliminación renal. Una vez parada la perfusión puede tardar hasta 8 horas en desaparecer del plasma.

La HNF no puede lisar los coágulos existentes, pero evita que incrementen su tamaño o se formen nuevos. Para ello, es fundamental alcanzar las concentraciones terapéuticas y su monitorización es imprescindible.

Antídoto: Protamina. Clásicamente se ha recomendado 1 mg de protamina para neutralizar 1 mg de HNF4. Los últimos estudios sugieren dosis inferiores (incluso 0,5 mg por 1 mg HNF) y ajustadas a la farmacocinética individual de la HNF5. Dosis excesivas de protamina pueden producir trombosis.

Resistencia a la HNF: Su etiología acostumbra a ser multifactorial. Desde la resistencia que provoca la inflamación hasta el déficit de AT III. Como hemos comentado, el 33% de la acción de la HNF se produce potenciando el efecto anticoagulante de la AT III. Por lo tanto, el déficit producido por la resistencia a la HNF pudiera provocar un efecto infraterapéutico precisando un incremento de dosis de HNF. Es habitual que antes de la terapia ECMO el paciente tenga niveles de AT III correctos y que después del inicio de la HNF disminuyan por consumo. ¿Debe suplementarse el déficit de AT III? ¿A partir de qué niveles deben suplementarse? Los pocos estudios existentes recomiendan suplementar cuando las dosis de HNF superan los 15-20 UI/Kg/h y la actividad de AT III < 50%6. Un ensayo clínico reciente, aunque con limitaciones, concluye que suplementar con AT III no disminuye las dosis de HNF ni disminuye la incidencia de trombosis ni de hemorragia7.

Inhibidores directos de la trombina

Las complicaciones más frecuentes de la terapia con HNF son el sangrado, la trombocitopenia inducida por heparina (HIT) y la resistencia a heparina. Estas situaciones provocan una AC deficiente. Por este motivo, los inhibidores directos de la trombina (IDT) son una alternativa cada vez más valorada, especialmente el argatroban y la bivalirudina. En la tabla 1 se resumen las características de la HNF y de los IDT8-13. Algunas características de los IDT les confieren ciertas ventajas respecto la HNF. Así, por ejemplo, su efecto es más predecible al no precisar de cofactor y unirse en menor proporción a proteínas y, su eficacia mayor al unirse tanto a la trombina circulante como a la que ya forma parte de coágulo.



Tabla 1. Características de la HNF e IDT


¿Qué IDT endovenosos existen?:

- Desirudina y lepirudina (derivados recombinantes de la hirudina). Se unen a la trombina de forma irreversible. Contienen proteínas no humanas con alto riesgo de anafilaxia. Ya no se comercializan.

- Argatroban (derivado sintético de la L-arginina). Indicación terapéutica según ficha técnica: HIT14.

- Bivalirudina (derivado sintético de la hirudina). Indicaciones terapéuticas según ficha técnica: Anticoagulante durante intervencionismo coronario y en pacientes con infarto agudo de miocardio sin elevación del ST / Angina inestable (IAMSEST/AI) que requerirán cirugía urgente o temprana. Es mucho más barato y existe más experiencia clínica que con el argatroban. Su uso en ECMO, aunque exista HIT, es "off label"15.

En la tabla 2 se muestran las dosis de carga y mantenimiento de los IDT.




Experiencia en anticoagulación en terapia ECMOvv con IDT

En un estudio de cohortes retrospectivo, Rivosecchi et al.13 comparan la AC con HNF (n=162) vs bivalirudina (n=133). El grupo HNF presentaba una OR de trombosis de 2,31 respecto el grupo bivalirudina. Además, éstos presentaron menor sangrado y menor transfusión de hemoderivados. Si bien el estudio es retrospectivo, la n es importante y sugiere la necesidad de ensayos clínicos para confirmar la superioridad de la AC con bivalirudina respecto la clásica HNF.

Experiencia en anticoagulación en terapia ECMOva con IDT

Un estudio de cohortes retrospectivo, Seelhammer et al.10 con un número importante de pacientes (n=424; 84% ECMOva, el 79% adultos) compara mortalidad y necesidad de transfusión entre el grupo AC con HNF y el AC con bivalirudina. Así, el grupo de adultos AC con bivalirudina presenta menor mortalidad (OR 0,39; p<0,01) y, el grupo pediátrico requiere menor transfusión en las primeras 24 horas (OR 0,28; p=0,02). Si bien se trata de un estudio observacional y retrospectivo, el tamaño muestral y los resultados sugieren la necesidad de ensayos clínicos para confirmar la superioridad de la AC con bivalirudina respecto la clásica HNF.

En otro estudio de cohortes retrospectivo, Giuliano et al.11 analizaron las complicaciones hemorrágicas y trombóticas en pacientes en ECMO en función del anticoagulante elegido. n=144 (ECMOva central 41%, ECMOva periférico 40%, ECMOvv 19%). Los pacientes AC con bivalirudina fueron 13 y su indicación fue por sospecha de HIT, HIT o resistencia a la heparina. No hubo diferencias en cuanto a complicaciones hemorrágicas o trombóticas entre HNF y bivalirudina, pero los pacientes AC con bivalirudina recibieron menos transfusiones.

Actualmente, sólo un ensayo clínico en Dallas (EUA) está reclutando pacientes pediátricos con la finalidad de comparar AC con bivalirudina vs HNF16.

Mesilato de nafamostat

Es un inhibidor de proteasas de serina, como la tripsina (efecto antiinflamatorio en la pancreatitis), la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) (posible efecto contra el virus influenza y coronavirus), la calicreína, factores XIIa, VIIa, Xa, IIa (efecto anticoagulante) y la plasmina (efecto antifibrinolítico)8.

Sólo comercializado en Japón, para anticoagular pacientes en hemodiálisis con alto riesgo de sangrado. En Europa, su uso en ECMO es a través de ensayos clínicos. Los escasos estudios al respecto son coreanos17, 18 y objetivan una reducción de complicaciones hemorrágicas e incluso trombóticas.

Dosis: 0,64 mg/Kg/h. Vida media corta (8-10 minutos). No tiene antídoto.

ECMO sin anticoagulación

Una revisión sistemática19 realizada antes de la pandemia COVID-19, que incluye 34 estudios y 201 pacientes en terapia ECMO (vv o va) no encuentran diferencias significativas en cuanto a trombosis en el grupo que incluye pacientes con días sin AC. La media de días en ECMO sin AC fue solo de 4,75.

Krueger et al.20, publican un estudio observacional con 60 pacientes en ECMOvv sin AC durante toda la terapia. La mediana de días en ECMO fue sólo de 7 días. Sólo tuvieron complicaciones trombóticas 4 pacientes (6,5%). Todas después del quinto día de terapia, y en 3 se produjo un paro súbito de la bomba centrífuga requiriendo recambio inmediato. No se produjeron secuelas. La necesidad transfusional fue sólo de 1/3 en comparación con lo publicado en la literatura.

Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados para confirmar ausencia de complicaciones durante la terapia ECMO sin AC.




MONITORIZACIÓN DE LA ANTICOAGULACIÓN

La mejor monitorización de la AC sería la determinación directa de los niveles del anticoagulante en plasma, pero no existen test para determinarlos. Además, como la HNF es una molécula con una mezcla heterogénea de polisacáridos, la heparinemia no sería fiable.

Métodos indirectos y test parciales de la coagulación

TTPAr. Fue desarrollado en 1953. Mide la capacidad de coagular evaluando la vía intrínseca y la vía común (factores II y X) de la cascada de la coagulación.

Es un test que puede verse alterado por muchos factores:



ACT. Es el tiempo que tarda en iniciarse la formación del coágulo. Su valor normal oscila entre 70-120 segundos. El reactivo que contiene es caolín que activa la formación del coágulo activando la vía intrínseca.

Fundamental en cirugía cardíaca, donde las dosis de HNF son mucho más elevadas que las utilizadas en ECMO. Es importante tener en cuenta que los reactivos son diferentes para dosis altas y bajas de HNF.

Puede verse alterado por hipotermia, hemodilución, trombocitopenia.

Sus ventajas son que es un test rápido, al hacerse a pie de cama, y barato.

Actividad Anti-Xa. Se basa en la inhibición de una concentración conocida de Factor Xa por el complejo heparina/AT de la muestra sometida a prueba. La actividad residual del Factor Xa, dosificada en método cromogénico, será inversamente proporcional a la concentración de heparina. La actividad anti-Xa no está influenciada por los factores de la coagulación de la vía intrínseca ni por la común ni por los inhibidores. Además, es menos sensible a las variables pre-analíticas (toma de muestra, etc.), y a las características del paciente crítico.

El anticoagulante más utilizado es la HNF, y por ello, es con el que más estudios de monitorización se han realizado. Ningún método de medida refleja con exactitud el grado de AC provocado por la HNF, generando incertidumbre. Teóricamente, por ser menos sensible a las variables pre-analíticas y a las características del paciente, la actividad Anti-Xa podría ser superior al TTPAr y al ACT, pero faltan estudios que verifiquen una implicación clínica positiva en cuanto a reducir trombosis y hemorragias. Cada vez existen más estudios sobre cuál de ellos correlaciona mejor con las dosis de HNF y, la mayoría de estudios confirman la teoría de que Anti-Xa > TTPAr > ACT24-28. Un reciente e interesante estudio concluye que Anti-Xa=TTPAr cuando los valores de AT son normales29.

Algunos autores utilizan los test viscoelásticos [tromboelastografía (TEG) o tromboelastometría (ROTEM)] para monitorizar la AC. Hasta el momento, la correlación con las dosis de HNF es moderada, al igual que con el ACT30, 31. De hecho, el valor de la R del TEG o el CT (clotting time) del ROTEM equivaldrían al ACT. Sólo un ensayo clínico muestra beneficio clínico al guiar la AC mediante la R/K (rango 16-24 min) del TEG vs TTPAr32.




Tabla 3. Lugar de acción y monitorización en función del anticoagulante utilizado.

¿Cuál es el rango de anticoagulación óptimo?

El que evita trombosis con el menor riesgo de sangrado. El estudio de Sklar26 muestra cómo cuando el objetivo es un TTPA ≥60 segundos la incidencia de sangrado y trombosis es del 56% y 7%, respectivamente y, cuando es un TTPA <60 segundos, la incidencia de sangrado y trombosis es del 8% y 32%, respectivamente.



Tabla 4. Rangos habituales de anticoagulación en ECMO25. Flujos elevados de bomba permiten rangos bajos de anticoagulación.

COMPLICACIONES

Sangrado mayor

Durante la terapia ECMO es frecuente el sangrado, ya que la AC es necesaria y la propia terapia consume factores y plaquetas. El sangrado está relacionado con procedimientos invasivos (canulación, punción, traqueostomía,) o espontáneo.

Habitualmente, es menor (transfusión puntual); pero no es despreciable la incidencia de sangrados mayores (transfusión de ≥10 concentrados de hematíes en 24 horas o sangrado en órganos vitales), que pueden comprometer la vida del paciente. En esta situación, para guiar la correcta transfusión es recomendable el uso de los test viscoelásticos (TEG o ROTEM)33, 34.



Figura 3. A) Test viscoelásticos. ROTEM: Tromboelastometría rotacional. TEG: Tromboelastografía. CT (clotting time) y R: Tiempo que tarda en iniciarse la formación del coágulo. CFT (clot formation time) y K: Tiempo que tarda el coágulo en alcanzar la máxima amplitud. α: ángulo obtenido por la línea central y una tangente a la curva que pasa por el punto de 2 mm de amplitud. A5: Amplitud del coágulo a los 5 minutos (mm). A10: Amplitud a los 10 minutos (mm). MA o A20: Amplitud máxima a los 20 minutos (mm). LY30 o LI30: % de lisis del coágulo a los 30 minutos. ML o LY: Máxima lisis. B) Patrón TVE normal. C) Patrón con amplitud reducida. D) Patrón con R/CT alargado. E) Patrón con fibrinolisis precoz.

Ejemplos de utilidad de los test viscoelásticos en el sangrado mayor:



TROMBOCITOPENIA POR HEPARINA

La trombocitopenia en terapia ECMO es frecuente y habitualmente de causa multifactorial: descenso en la producción, consumo, destrucción, secuestro en el circuito. Por lo que diferenciar entre HAT e HIT no siempre es fácil.

Trombocitopenia asociada a la heparina (HAT) o tipo I.

Es un fenómeno benigno, leve y transitorio que habitualmente ocurre al inicio de la terapia. El recuento de plaquetas no suele bajar de 100x10^9/L, y se recupera a medida que continuamos con el tratamiento.

Trombocitopenia inducida por heparina (HIT) o trombosis trombocitopenia inducida por heparina (HITT) o tipo II.

Su incidencia varía según las series publicadas entre el 0,36-22%35.

Supone un grave problema inmuno-mediado donde la HNF estimula el desarrollo de anticuerpos contra los complejos heparina-factor 4 plaquetario induciendo trombosis y secundariamente trombocitopenia36, 37.

Es necesario suspender de forma inmediata la HNF y utilizar un AC alternativo (IDT). Si no se suspende precozmente, la incidencia de eventos trombóticos clínicamente relevantes alcanza el 50%.

Presentación clínica36, 37: Típicamente la trombocitopenia es moderada-severa (50-80x10^9/L) o supone un descenso de más del 50% del basal. Las plaquetopenias de < 15x10^9/L son infrecuentes.

Habitualmente el descenso se produce a los 5-14 días de iniciada la terapia y, puede ser rápido o progresivo:



Una vez suspendida la HNF el número de plaquetas empieza a subir a los 2-3 días, volviendo a la normalidad entre 4-10 días. Los anticuerpos pueden tardar en desaparecer entre 2-3 meses.

Los test clínicos diseñados para predecir HIT (4Ts score, por ejemplo), tienen limitada sensibilidad y especificidad en ECMO35.

No hay suficiente evidencia para afirmar que los circuitos revestidos con HNF puedan inducir HIT. Pero ante un diagnóstico certero se recomienda purgar el circuito con albúmina en lugar de HNF y utilizar circuitos no revestidos de HNF.

No se ha demostrado más incidencia de HIT en pacientes que precisan ECMO por SDRA-COVID-1938.



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Comité Redactor:

   
 

Dra. Pilar Marcos
Medicina Intensiva.
Hospital Germans Trias i Pujol,
Badalona, Barcelona.

Dra. Sonia María Veiras
Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela.
Jefe de Sección en el servicio de Anestesia y Reanimación
Provincia de A Coruña

Dra. Raquel Ferrandis Comes
FEA Anestesiología y Reanimación
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia
Miembro del grupo de trabajo SEDAR-COVID

Dr. Lluís Riera
Medical Scientific Liaison - Coagulación
CSL Behring Biotherapies for Life™

Dr. José Aznar
Director Médico en CSL Behring Biotherapies for Life™

 

 

 

     





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